Апоптоз клітин сітківки та вплив блокади тирозинових протеїнкіназ при експериментальному цукровому діабеті
DOI:
https://doi.org/10.31288/oftalmolzh202353440Ключові слова:
діабетична ретинопатія, імуногістохімія, імуноблотинг, стрептозотоцин, іматиніб, каспаза-3, Bax, Bcl-xl, апоптоз, сітківкаАнотація
Актуальність. Постійна гіперглікемія за умов цукрового діабету (ЦД) веде до активації низки патохімічних каскадів, що викликаючи гліальну, нервову та мікросудинну дисфункцію, може запускати апоптоз клітин сітківки. Вивчення процесів апоптозу при діабетичній ретинопатії (ДР) та розуміння можливості керування цим процесом є перспективним напрямком лікування ДР.
Мета дослідження – вивчити клітин сітківки з оцінкою тканинної експресії каспази-3 та вмісту у сітківці протеїнів Bax і Bcl-xl при експериментальному ЦД та встановити ефект блокатору тирозинових протеїнкіназ іматинібу.
Матеріал та методи. У 45 трьохмісячних щурів-самців лінії Wistar моделювали ЦД шляхом одноразового введення стрептозотоцину (50 мг/кг; Sigma-Aldrich, Co, China). Щурів було розподілено на 3 групи: контрольна, з введенням інсуліну (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) і з введенням інсуліну і іматинібу (Grindeks, Latvia). Імуногістохімічно у сітківці виявляли каспазу-3 (Monoclonal Antibody; ThermoFisher Scietific, USA), методом імуноблотингу – вміст Bax і Bcl-xl.
Результати. Стійка гіперглікемія, що розвивалася після введенні стрептозотоцину, супроводжувалася розвитком ранніх морфологічних проявів ДР: дегенеративних змін нервових клітин та їх відростків, набряку та ішемії шарів сітківки. Введення інсуліну гальмувало, а комбіноване введення інсуліну і іматинібу запобігало розвитку ДР. В процесі спостереження у сітківці наростала експресія каспази-3 (особливо у гангліонарних і мюллерових клітинах), яка гальмувалася інсуліном і зникала при застосуванні інсуліну з іматинібом. За даними імуноблотингу у тканинах сітківки багаторазово збільшувався вміст протеїнів Bax, що гальмувалося інсуліном, і у більшому ступені – інсуліну з іматинібом. Іматиніб індукував накопичення у сітківці протеїну Bax-xl.
Висновок. Розвиток ДР та активація апоптозу клітин сітківки при експериментальному ЦД у щурів суттєво гальмувалися при додаванні до введення інсуліну блокатора тирозинових протеїнкіназ іматинібу.
Посилання
Wong TY, Sabanayagam C. Strategies to Tackle the Global Burden of Diabetic Retinopathy: From Epidemiology to Artificial Intelligence. Ophthalmologica. 2020;243(1):9-20. https://doi.org/10.1159/000502387
Sun H, Saeedi P, Karuranga S, Pinkepank M, Ogurtsova K, Duncan BB, Stein C, Basit A, Chan JCN, Mbanya JC, Pavkov ME, Ramachandaran A, Wild SH, James S, Herman WH, Zhang P, Bommer C, Kuo S, Boyko EJ, Magliano DJ. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract. 2022 Jan;183:109119. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2021.109119
Wang W, Lo ACY. Diabetic Retinopathy: Pathophysiology and Treatments. Int J Mol Sci. 2018 Jun 20;19(6):1816. https://doi.org/10.3390/ijms19061816
Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes. 2005 Jun;54(6):1615-25. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.6.1615
Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol Pathol. 2007 Jun;35(4):495-516. https://doi.org/10.1080/01926230701320337
Eskandari E, Eaves CJ. Paradoxical roles of caspase-3 in regulating cell survival, proliferation, and tumorigenesis. J Cell Biol. 2022 Jun 6;221(6):e202201159. https://doi.org/10.1083/jcb.202201159
Van Opdenbosch N, Lamkanfi M. Caspases in Cell Death, Inflammation, and Disease. Immunity. 2019 Jun 18;50(6):1352-1364. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.05.020
Abu-El-Asrar AM, Dralands L, Missotten L, Al-Jadaan IA, Geboes K. Expression of apoptosis markers in the retinas of human subjects with diabetes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004 Aug;45(8):2760-6. https://doi.org/10.1167/iovs.03-1392
Wu W, Xie Z, Zhang Q, Ma Y, Bi X, Yang X, Li B, Chen J. Hyperoside Ameliorates Diabetic Retinopathy via Anti-Oxidation, Inhibiting Cell Damage and Apoptosis Induced by High Glucose. Front Pharmacol. 2020 May 29;11:797. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00797
Hernández C, García-Ramírez M, Corraliza L, Fernández-Carneado J, Farrera-Sinfreu J, Ponsati B, González-Rodríguez A, Valverde AM, Simó R. Topical administration of somatostatin prevents retinal neurodegeneration in experimental diabetes. Diabetes. 2013 Jul;62(7):2569-78. https://doi.org/10.2337/db12-0926
Gavi S, Shumay Е, Wang Н, Malbon С. G-protein-coupled receptors and tyrosine kinases: crossroads in cell signaling and regulation. Trends Endocrinol Metab. 2006;17(2): 46-52. https://doi.org/10.1016/j.tem.2006.01.006
Maruyama IN. Mechanisms of activation of receptor tyrosine kinases: monomers or dimers. Cells. 2014 Apr 22;3(2):304-30. https://doi.org/10.3390/cells3020304
Siddle K. Molecular basis of signaling specificity of insulin and IGF receptors: neglected corners and recent advances. Front Endocrinol (Lausanne). 2012 Feb 28;3:34. https://doi.org/10.3389/fendo.2012.00034
Liu Y, Chen J, Liang H, Cai Y, Li X, Yan L, Zhou L, Shan L, Wang H. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells not only ameliorate blood glucose but also protect vascular endothelium from diabetic damage through a paracrine mechanism mediated by MAPK/ERK signaling. Stem Cell Res Ther. 2022 Jun 17;13(1):258. https://doi.org/10.1186/s13287-022-02927-8
Guo Y, Guo C, Ha W, Ding Z. Carnosine improves diabetic retinopathy via the MAPK/ERK pathway. Exp Ther Med. 2019 Apr;17(4):2641-2647. Epub 2019 Jan 30. https://doi.org/10.3892/etm.2019.7223
Liu F, Ma Y, Xu Y. Taxifolin Shows Anticataractogenesis and Attenuates Diabetic Retinopathy in STZ-Diabetic Rats via Suppression of Aldose Reductase, Oxidative Stress, and MAPK Signaling Pathway. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2020;20(4):599-608. https://doi.org/10.2174/1871530319666191018122821
Hymowitz SG, Malek S. Targeting the MAPK Pathway in RAS Mutant Cancers. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018 Nov 1;8(11):a031492. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a031492
Waller CF. Imatinib Mesylate. Recent Results Cancer Res. 2018;212:1-27. https://doi.org/10.1007/978-3-319-91439-8_1
Boneva SK, Wolf J, Hajdú RI, Prinz G, Salié H, Schlecht A, et al. In-Depth Molecular Characterization of Neovascular Membranes Suggests a Role for Hyalocyte-to-Myofibroblast Transdifferentiation in Proliferative Diabetic Retinopathy. Front Immunol. 2021 Nov 2;12:757607. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.757607
Dabbs D. Diagnostic Immunohistochemistry, 4th Edition Theranostic and genomic applications. 2014. 960 p.
Subburaj Y, Cosentino K, Axmann M, Pedrueza-Villalmanzo E, Hermann E, Bleicken S, Spatz J, García-Sáez AJ. Bax monomers form dimer units in the membrane that further self-assemble into multiple oligomeric species. Nat Commun. 2015 Aug 14;6:8042. https://doi.org/10.1038/ncomms9042
Wang T, Zhang Z, Song C, Sun L, Sui X, Qu Q, Liu J. Astragaloside IV protects retinal pigment epithelial cells from apoptosis by upregulating miR 128 expression in diabetic rats. Int J Mol Med. 2020 Jul;46(1):340-350. https://doi.org/10.3892/ijmm.2020.4588
Hombrebueno JR, Ali IH, Xu H, Chen M. Sustained intraocular VEGF neutralization results in retinal neurodegeneration in the Ins2(Akita) diabetic mouse. Sci Rep. 2015 Dec 16;5:18316. https://doi.org/10.1038/srep18316
Damian I, Nicoară SD. Correlations between Retinal Arterial Morphometric Parameters and Neurodegeneration in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus with No or Mild Diabetic Retinopathy. Medicina (Kaunas). 2021 Mar 5;57(3):244. https://doi.org/10.3390/medicina57030244
Simó R, Stitt AW, Gardner TW. Neurodegeneration in diabetic retinopathy: does it really matter? Diabetologia. 2018 Sep;61(9):1902-1912. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4692-1
Himasa FI, Singhal M, Ojha A, Kumar B. Prospective for Diagnosis and Treatment of Diabetic Retinopathy. Curr Pharm Des. 2022;28(7):560-569. https://doi.org/10.2174/1381612827666211115154907
Stem MS, Gardner TW. Neurodegeneration in the pathogenesis of diabetic retinopathy: molecular mechanisms and therapeutic implications. Curr Med Chem. 2013;20(26):3241-50. https://doi.org/10.2174/09298673113209990027
Shanab AY, Nakazawa T, Ryu M, Tanaka Y, Himori N, Taguchi K, Yasuda M, Watanabe R, Takano J, Saido T, Minegishi N, Miyata T, Abe T, Yamamoto M. Metabolic stress response implicated in diabetic retinopathy: the role of calpain, and the therapeutic impact of calpain inhibitor. Neurobiol Dis. 2012 Dec;48(3):556-67. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.07.025
Sasaki M, Ozawa Y, Kurihara T, Kubota S, Yuki K, Noda K, Kobayashi S, Ishida S, Tsubota K. Neurodegenerative influence of oxidative stress in the retina of a murine model of diabetes. Diabetologia. 2010 May;53(5):971-9. https://doi.org/10.1007/s00125-009-1655-6
Wu C, Xu K, Liu W, Liu A, Liang H, Li Q, Feng Z, Yang Y, Ding J, Zhang T, Liu Y, Liu X, Zuo Z. Protective Effect of Raf-1 Kinase Inhibitory Protein on Diabetic Retinal Neurodegeneration through P38-MAPK Pathway. Curr Eye Res. 2022 Jan;47(1):135-142. https://doi.org/10.1080/02713683.2021.1944644
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2023 Зябліцев С. В., Водяник В. В.
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Ця робота ліцензується відповідно до ліцензії Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY). Ця ліцензія дозволяє повторно використовувати, поширювати, переробляти, адаптувати та будувати на основі матеріалу на будь-якому носії або в будь-якому форматі за умови обов'язкового посилання на авторів робіт і первинну публікацію у цьому журналі. Ліцензія дозволяє комерційне використання.
ПОЛОЖЕННЯ ПРО АВТОРСЬКІ ПРАВА
Автори, які подають матеріали до цього журналу, погоджуються з наступними положеннями:
- Автори отримують право на авторство своєї роботи одразу після її публікації та назавжди зберігають це право за собою без жодних обмежень.
- Дата початку дії авторського права на статтю відповідає даті публікації випуску, до якого вона включена.
ПОЛІТИКА ДЕПОНУВАННЯ
- Редакція журналу заохочує розміщення авторами рукопису статті в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах), оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності і динаміці цитування.
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження статті у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом за умови збереження посилання на первинну публікацію у цьому журналі.
- Дозволяється самоархівування постпринтів (версій рукописів, схвалених до друку в процесі рецензування) під час їх редакційного опрацювання або опублікованих видавцем PDF-версій.
- Самоархівування препринтів (версій рукописів до рецензування) не дозволяється.
